Tratamiento

La indicación de inicio de un tratamiento con clozapina se realiza según las guías clínicas en pacientes con diagnóstico de esquizofrenia y resistentes a otros tratamientos antipsicóticos, o en pacientes con psicosis en enfermedad de Parkinson cuando hayan fallado otros tratamientos. Cuando se decide el inicio de un tratamiento con clozapina, se realiza la prescripción, dispensación y administración según las condiciones establecidas en la autorización de la especialidad, tal como se especifica en la nota informativa del Ministerio de Sanidad y Consumo de 1993.

Los pacientes en tratamiento con clozapina deben realizar un seguimiento protocolizado que incluye visitas con enfermería, psiquiatra de referencia, y analíticas establecidas según las medidas de control indicadas por el programa de seguimiento.

En las tablas I a III se resumen las condiciones en que se realiza el tratamiento con clozapina según la ficha técnica y grupos de consenso de diferentes centros.

Tabla I. Inicio de tratamiento con clozapina
  1. La prescripción de clozapina sólo se hará por médicos psiquiatras, sobre la base de los criterios de inclusión y exclusión propios de este fármaco (ver anexo II), e incluye un consentimiento informado sobre los posibles efectos secundarios del fármaco y el control a seguir durante el tratamiento.
  2. Antes de iniciar el tratamiento con clozapina, se realiza un recuento y fórmula leucocitaria, que deben encontrarse dentro de los valores normales (recuento leucocitario ≥ 3,5×109/L y recuento absoluto de neutrófilos ≥ 2,0×109/L).
  3. En caso de que el paciente siga otro tratamiento antipsicótico, se recomienda su retirada gradual.
  4. El médico prescriptor cumplimentará y conservará la ficha de seguimiento, que enviará con la periodicidad correspondiente a la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Al inicio del tratamiento, se hace entrega al paciente de la cartilla en la que, en cada visita, se anotará la fecha de los controles hematológicos, la dosis de clozapina y el recuento leucocitario.
  5. La dosis inicial no superará los 12,5 mg cada 12 horas el primer día, el doble el segundo, y si el tratamiento es bien tolerado, en las 2-3 primeras semanas, las dosis se pueden incrementar gradualmente hasta 300 mg/día y, a partir de estas dosis seguir, si la clínica lo requiere, con aumentos de 50-100 mg semanales. A partir de los 450 mg/día y hasta la dosis máxima de 900 mg se debe ser especialmente prudente por el incremento del riesgo de efectos adversos.

Tabla II. Mantenimiento del tratamiento con clozapina

  1. A partir del inicio del tratamiento con clozapina se realiza un control semanal de la glucosa y un recuento y fórmula leucocitaria, que deben mantenerse dentro de valores normales durante 18 semanas. A partir de la semana 18, y hasta un mes después de la suspensión del tratamiento, se repite este control mensualmente.
  2. Después de titular la dosis hasta la obtención del máximo beneficio terapéutico, se recomienda mantener el tratamiento durante un mínimo de 6 meses. Asimismo, se recomienda la monitorización periódica de los niveles plasmáticos de clozapina, con correspondientes ajustes de la dosis si procede.
  3. La historia clínica de los pacientes tratados con clozapina incluye una hoja de seguimiento específico donde se anotan las fechas de las extracciones y los recuentos leucocitarios. Si un paciente ambulatorio no acude a la extracción cuando le corresponde, la enfermera de la unidad lo contacta telefónicamente para reprogramar la visita, y si es pertinente activa el protocolo de trastorno mental grave desvinculado. En cada visita se le recuerda al paciente la necesidad de consultar al médico en caso de cualquier indicio de infección incipiente con el fin de descartar una posible neutropenia. En caso de fiebre intensa también se deberá descartar un síndrome neuroléptico maligno.
  4. Se hará un seguimiento de signos compatibles con la aparición de una miocarditis o una miocardiopatía (taquicardia persistente en reposo, especialmente en los primeros dos meses de tratamiento, y/o palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y/o síntomas de insuficiencia cardiaca –p.ej. fatiga sin causa aparente, disnea o taquipnea – o síntomas similares a los de un infarto de miocardio).
  5. La presencia de un trastorno hepático estable no contraindica el tratamiento, pero requiere un control regular de la función hepática. También se hará en aquellos pacientes que presenten síntomas de posible disfunción hepática, tales como náuseas, vómitos y/o anorexia.
  6. Dado que el tratamiento con clozapina puede asociarse a tromboembolismo, habrá que ser especialmente cuidadosos en casos en que se requiera la inmovilización del paciente.
  7. Se deberá considerar un reajuste de dosis en caso de tratamiento concomitante con fármacos que inhiban el citocromo P450, especialmente la fracción 1A2, como la fluvoxamina o el ciprofloxacino, o con inductores como el omeprazol.
  8. Debido a que la cafeína aumenta la concentración plasmática de clozapina y disminuye en aproximadamente un 50% tras 5 días sin ingesta de cafeína, pueden ser necesarios cambios en la dosis de Clozapina cuando haya un cambio en los hábitos de ingesta de cafeína. Asimismo, en casos de interrupción brusca del hábito de fumar, puede aumentar la concentración plasmática de clozapina, lo que provocaría un aumento de las reacciones adversas.
  9. En caso de que el tratamiento con clozapina se haya iniciado en una unidad hospitalaria, previamente al alta se deberá informar al correspondiente CSMA para programar tanto la cita para la siguiente analítica como una visita con el psiquiatra en un término que no excederá las dos semanas.
  10. De forma inversa, en el caso de un paciente ambulatorio tratado con clozapina, el CSMA y el hospital deben coordinarse para programar la fecha prevista para el siguiente control.

 

Tabla III. Interrupción del tratamiento con clozapina

  1. Una interrupción súbita del tratamiento puede desencadenar una exacerbación de la sintomatología psicótica y síntomas de “rebote” de tipo colinérgico (sudoración, cefaleas, náuseas, vómitos y diarrea). En la medida en que sea posible se optará por una reducción gradual de la dosis durante un mínimo de 1-2 semanas.
  2. En caso de una interrupción del tratamiento de más de dos días, la dosis de reinicio del primer día será la misma que la de inicio del tratamiento; si es bien tolerada, se puede proceder a una titulación más rápida.
  3. Aquellos pacientes que, pasadas las 18 semanas iniciales de tratamiento, lo interrumpan durante más de 3 días, deberán de volver a realizar 6 controles hematológicos semanales antes de retornar al control mensual. Si la interrupción supera las 4 semanas, se deberá reiniciar todo el proceso con un nuevo reajuste de la dosis.
  4. En caso de interrupción del tratamiento a causa de una granulocitopenia (recuento leucocitario ≤ 3,0×109/L y recuento absoluto de neutrófilos ≤ 1,5×109/L), se mantendrán los controles hasta la normalización de los parámetros sanguíneos. También se deberá considerar la posible interrupción del tratamiento en caso de eosinofilia (≥ 3,0×109/L) y trombocitopenia (≤ 50×109/L).
  5. En caso de sospecha de miocarditis o miocardiopatía se suspenderá el tratamiento de inmediato y se derivará al paciente a cardiología.
  6. Se deberá valorar la suspensión del tratamiento en caso de un incremento relevante de los valores hepáticos o de la aparición de ictericia.

 

Anexo I. Propuesta de criterios de inclusión y de exclusión para iniciar tratamiento con clozapina

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

(Todas las respuestas han de ser “SI”)

SI

NO

1. Diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo con conducta autolítica
2. Edad superior o igual a los 18 años
3. Fracaso de otros tratamientos antipsicóticos (falta de eficacia antipsicótica, efectos extrapiramidales graves, etc.), o conducta autolítica recurrente

 

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

(Todas las respuestas han de ser “NO”)

SI

NO

1. Antecedentes de alergia a fenotiazinas
2. Historial de granulocitopenia o agranulocitosis inducida por medicamentos
3. Diagnóstico de feocromocitoma, íleo paralítico, o epilepsia no estabilizada
4. Embarazo o riesgo de estarlo
5. Psicosis secundaria a demencia

Nota: a valorar como contraindicación relativa los antecedentes de trastornos primarios de médula ósea.

 

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Monitorización

La practica clínica ha evidenciado que la clozapina presenta una elevada variabilidad intra e interindividual. Diversos factores pueden explicar parcialmente esta diversidad de exposición, a pesar de iniciar y mantener el tratamiento con la misma dosis de clozapina: diversidad de capacidad metabólica -polimorfismos genéticos del CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4-; interacciones medicamentosas; consumo de tabaco y cafeína; adherencia al tratamiento; factores ambientales y condiciones pre-analíticas, entre otras.

Estudios previos han puesto de manifiesto que se establece una mejor correlación entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y la ocupación del receptor –evaluado mediante PET- que entre la dosis administrada y la ocupación de estos receptores específicos –D2-. Ello justifica la monitorización de las concentraciones del fármaco y su metabolito activo la norclozapina en plasma. Recientemente la AGN-TDM-Expert Consensus Guidelines ha recomendado con nivel 1 de prioridad la monitorización de las concentraciones de la clozapina y su metabolito en pacientes tratados con este fármaco para mejorar su perfil de eficacia y seguridad.

 

Condiciones óptimas para la monitorización de este fármaco:

La monitorización del fármaco en plasma se realiza en predosis matinal -12 horas aproximadas desde la última dosis- y permite un ajuste personalizado de la dosis atendiendo a las necesidades y diversidad de respuesta de cada paciente.

En cuanto a la frecuencia de monitorización se refiere, teniendo en cuenta las características farmacocinéticas de la clozapina, se aconseja realizar una primera determinación transcurrida una semana post instauración del tratamiento o post cambio de dosis. En terapia de mantenimiento, se aconseja una monitorización cada 3- 6 meses.

  • Margen terapéutico para la clozapina: 250-700 ng/mL
  • Concentraciones superiores a >1000 ng/mL se asocian a toxicidad manifiesta.
  • Margen terapéutico para la Norclozapina: No definido, pero como norma general se acepta un ratio Norclozapina/Clozapina: 0,5-0,7.
  • (Margen terapéutico sugerido para la Norclozapina: 125- 490 ng/mL).

 

Situaciones especiales indicativas de una monitorización más frecuente de clozapina:

  • Baja o nula respuesta a dosis terapéuticas.
  • Signos de toxicidad o de efectos adversos.
  • Medicación concurrente que pueda interferir en el metabolismo del fármaco.
  • Consumo habitual de cafeína y/o tabaco. Cambio en el hábito de consumo de estas drogas.
  • Sospecha de enfermedad hepática.
  • Sospecha de no cumplimiento terapéutico.

 

Grupos de pacientes que necesitan una mayor atención:

  • Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
  • Niños y adolescentes.
  • Pacientes con discapacidad intelectual.
  • Pacientes mayores de 75 años.
  • Psiquiatría forense.

Interacciones medicamentosas

En la siguiente tabla se indican algunos de los fármacos que actúan como inhibidores y/o inductores del metabolismo de la clozapina:

Fármacos inhibidores del metabolismo de la clozapina

Fármacos inductores del metabolismo de la clozapina

Cafeína

Carbamazepina

Cimetidina

Efavirenz

Ciprofloxacino

Fenobarbital

Fluoxetina

Primidona

Fluvoxamina

Tabaco

Indinavir

Rifabutina

Itraconazol

Rifampicina

Ketoconazol

Ritonavir (dosis altas)

Nelfinavir
Norfloxacino
Omeprazol
Ritonavir
Saquinavir
Verapamil
Voriconazol

 

Oferta de análisis para la monitorización de clozapina y su metabolito para aquellos centros que no dispongan de un método analítico para su determinación:

Dra. Mercè Torra mtorra@clinic.ub.es

Farmacología y Toxicología

Bioquímica y Genética Molecular

Centro de Diagnóstico Biomédico

Hospital Clínico de Barcelona

 

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Efectos secundarios

Dependientes de dosis.
Sedación / somnolencia. Mayor dosis en toma nocturna. Escalado lento en ajuste de dosis.
Hipotensión ortostática. Escalado lento.
Convulsiones. Si riesgo epilepsia, asociar VAL. LAM. Gaba.

Independientes de dosis.

Riesgo hematológico. – Síndrome metabólico (aumento peso, colesterol, TG, glicemia).
– Diabetes.
– Ejercicio físico y dieta.
– Metformina, Topimarato, ISRS.
Riesgo CV – Miocarditis / miocardipatía.
– Alargamiento QTc.
– Taquicardia sinusual.
– ECG, Proteina C reactiva. Troponinas.
Riesgo hematológico. – Agranulocitosis.
Granulocitopenia.
– Leucocitosis.
– Eosinofilia.
– Ttrombocitosis / Trombocitopenia.
– Controles hematológicos según plan de Farmacovigilancia.
Otros. – Hipersalivación.
– Problemas intestinales: estreñimiento.Ileo paralítico.
– Enuresis nocturna.
– Alteraciones transaminasas.
– Anticolinérgicos. AMitriptilina. Spray bormuro ipratropio. Gotas acetilcolina 1%. Toxina Butolínica.
– Ejercicio. Aumenta ingesta de líquidos. Fibra, laxantes.
– Dividir dosis en dos tomas, desmopresina.
– Monitorización.

Protocolo

Control de la salud física en el paciente con esquizofrenia en tratamiento ambulatorio.
Todas las propuestas están basadas en el Consenso sobre Salud Física del paciente con esquizofrenia de la SEP y SEPB.

Parámetros de control Basal 3m. 6m. 12m. 18m. 24m. Observaciones
Antecedentes personales y familiares.
Exploración física.
Hábitos tóxicos. Valoración del deseo de deshabitación y seguimiento de las fases de cambio. Si hay diagnóstico de abuso/dependencia: control de orina.
Función sexual y comportamientos sexuales de riesgo. Si hay comportamientos sexuales de riesgo repetir serologías.
Electrocardiograma. Seguimiento si hay factores de riesgo cardiovascular.
Tensión arterial y frecuencia cardiaca.
Peso, talla, (IMC = kg./m2) y perimetro abdominal.
Hematimetria.
Bioquímica de sangre (perfil lipídico completo, glucemia crematinina, función hepática). Excepto si: >125 mg/l glucosa repetir en la siguiente visita. Repetir a las 10 semanas y a los 6 meses tras un cambio de tratamiento antipsicótico. Repetir si hay incremento de peso > 5%.
Serología (VHB, VHC, VIH, VDRL, papiloma virus). Repetir si hay prácticas de riesgo.
Perfil hormonal Si hay clínica de galactorrea repetir la determinación de prolactina.
Valoración de efectos extrapiramidales y discinesia tardía. Cada tres meses si el tratamiento es con antipsicóticos típicos.
Revisión del tratamiento antipsicótico.