A partir de los años cincuenta del siglo XX se produjo una auténtica revolución en el tratamiento de la esquizofrenia, el cual ha alcanzado tres hitos históricos: la introducción clínica de la clorpromazina; la síntesis y posterior utilización del haloperidol y, finalmente, el descubrimiento y utilización en el tratamiento de la esquizofrenia de la clozapina, un fármaco con características atípicas como antipsicótico.

En su desarrollo histórico, la clozapina ha presentado algunas características peculiares:

  • por sus características bioquímicas debería ser un fármaco antidepresivo, en lugar de ser un antipsicótico;
  • desde el punto de vista cronológico fue un fármaco antipsicótico de primera generación; al mismo tiempo, por sus características y actividad antipsicótica es el primero de los antipsicóticos de segunda generación;
  • su comercialización, en diferentes épocas, ha pasado por problemas que han frenado su utilización.

En la historia de la clozapina existen tres periodos bien diferenciados: el primero se inicia con su síntesis química en 1959 y su utilización clínica como antipsicótico; en el segundo periodo, la presentación de casos de agranulocitosis, desde 1977, provocó la retirada del producto en muchos países; el tercero se corresponde con la publicación del ensayo clínico multicéntrico (U.S. Clozaril Multicenter Trial) en 1988, y su reutilización clínica, y llega hasta la actualidad.

Primer periodo

La síntesis de la clozapina, 8-cloro-11-(4-metil-piperacinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina, con el nombre provisional de “W 108 LX 100-129 HF-1854”, tuvo lugar en 1958, durante las investigaciones desarrolladas por la firma Wander Laboratories (Berna, Suiza), con nuevas moléculas dotadas de actividad psicofarmacológica. De esta forma, la clozapina fue una de las, aproximadamente, 1.900 moléculas de la familia de las dibenzoxazepinas sintetizadas por el grupo del doctor F. Hünziker, a semejanza de la recientemente introducida imipramina. En las pruebas de experimentación animal, el perfil farmacológico de la clozapina parecía estar más próximo como antipsicótico a la clorpromazina que a la imipramina como antidepresivo, por lo que se decidió ensayarla en pacientes psicóticos.

Tras ser patentada en 1960, el primer ensayo clínico con clozapina se inició en 1961 en la University Psychiatric Clinic de Berna (Suiza). Las bajas dosis que se utilizaron fueron las responsables del fracaso del estudio. A pesar de estos resultados, al año siguiente se inició un nuevo estudio en Austria por parte de Gross y Langner. En este nuevo intento de evaluar la eficacia de la clozapina, se incluyeron treinta y cuatro pacientes psicóticos, la mayor parte de ellos esquizofrénicos. Fueron tratados durante seis meses, y se emplearon dosis mucho mayores. Los resultados de este segundo ensayo fueron definitivos, ya que veinticuatro de los pacientes obtuvieron una respuesta buena o muy buena e incluso siete de ellos pudieron reintegrarse a sus actividades laborales.

Consecuencia directa de los antedichos resultados fue la autorización para su comercialización, inicialmente en Suiza en 1962 y más tarde en otros treinta y cuatro países. Diez años más tarde, 2.900 pacientes habían sido tratados con clozapina.

Segundo periodo

Un hecho que no deja de ser curioso es que desde el año 1962 al 1972 únicamente se reportaron cuatro casos de agranulocitosis, con un solo caso de muerte, incidencia similar a la de otros antipsicóticos. Sin embargo, tres años después, en 1975, y al poco tiempo de su introducción en Finlandia, se reportaron en este país dieciséis casos de agranulocitosis, con ocho muertes. Este hecho motivó la retirada del producto en muchos países o su utilización restringida en otros.

A pesar de los severos efectos secundarios observados y de su retirada de la terapéutica, los clínicos plantearon su reutilización, basándose en su eficacia en ensayos clínicos. Se demostró que era especialmente eficaz en pacientes con afectación grave que no respondían al tratamiento con los antipsicóticos convencionales. También influyeron las propiedades farmacológicas diferentes de la clozapina y la ausencia de efectos extrapiramidales si se comparaba con los otros antipsicóticos de la época.

Tercer periodo

En 1988, el grupo del profesor John M. Kane publicó el estudio (U.S. Clozaril Multicenter Trial) que puede considerarse ya como histórico y que posibilitó la reintroducción de la clozapina en EE.UU. (febrero de 1990) y en el Reino Unido (enero de 1990). En este ensayo multicéntrico, doble-ciego, se reclutó a pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento convencional consistente en dosis elevadas de haloperidol. En total se incluyeron 268 pacientes, procedentes de dieciséis centros. Los resultados evidenciaron que la clozapina era más eficaz que la clorpromazina, no sólo en el alivio de la sintomatología positiva, sino también de la negativa (trastornos afectivos, inhibición emocional y retraso psicomotor), con un porcentaje de mejoría del 30%, al cabo de seis semanas, comparado con un 4% de los pacientes tratados con clorpromazina.

Aproximadamente un año después de la publicación de este estudio, las autoridades sanitarias del Reino Unido concedieron a Sandoz Pharmaceutical (propietario de Wander Laboratories desde 1972) la autorización para el tratamiento con clozapina en pacientes con trastorno esquizofrénico resistentes al tratamiento convencional. Como condición, los pacientes deberían estar registrados en un programa especial de seguimiento, basado en un estricto control del recuento de leucocitos, con el objetivo de detectar precozmente la posible aparición de trastornos hematológicos.

Tras la fusión de las empresas químicas suizas Ciba-Geigy y Sandoz, posteriormente, se produjo la separación en 1997 del departamento farmacéutico, y se constituyó Novartis Pharmaceuticals, que se hizo cargo de la comercialización de la clozapina hasta la actualidad.

Registro, Retirada y Recomercialización en España

Clozapina se registró en España en 1975, el mismo año en que se generó la alarma de agranulocitosis en Finlandia. En 1988, la Industria farmacéutica responsable de su comercialización solicitó su retirada aduciendo problemas para controlar una utilización segura del mismo. Sin embargo, su retirada no redujo significativamente su uso a pesar de que el procedimiento para su obtención (vía importación) era más complejo tanto para el paciente como para el médico. A la vista de los resultados, las Autoridades Sanitarias Españolas solicitaron al laboratorio su recomercialización con el fin de facilitar su disponibilidad y mejorar la seguridad de su utilización.

De esta manera, en septiembre de 1993 Novartis recomercializó la clozapina en España, como único antipsicótico disponible para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento convencional, bien por falta de respuesta o por la aparición de trastornos extrapiramidales incapacitantes. Esta recomercialización ya vino acompañada y condicionada por el programa de seguimiento del plan de farmacovigilancia nacional que exige los recuentos leucocitarios establecidos en los pacientes en tratamiento con clozapina, y que, aunque es controvertido y se prevé una reformulación, a día de hoy sigue vigente.

Para ver la nota informativa que el Ministerio de Sanidad y Consumo publicó en 1993, en la que anunciaba la recomercialización de clozapina en España y su plan de seguimiento, se puede descargar el documento original.

Desde 2011, Adamed Laboratorios S.L.U. también comercializa la clozapina (Nemea®) como especialidad farmacéutica genérica (EFG) y posteriormente ha incorporado la presentación de 200 mg en comprimidos ranurados para facilitar el alcance de las dosis medias.